مکمل تقویت کننده حافظه یادآر

مقدمه:

زوال عقل^[1] معضل اصلی برای سلامتی جمعیت سالخورده محسوب می­شود. این بیماری به­صورت مجموعه­ای از عملکردهای بد بالینی شامل اختلالاتی در حافظه، زبان پریشی، تغییرات روان­شناختی و روان­پزشکی و مختل شدن فعالیت­های روزمره بروز می­کند. حدود 50 میلیون نفر در دنیا به این اختلال مبتلا هستند. این بیماری پیامدهای فیزیکی، روان­شناختی، اجتماعی و اقتصادی زیادی برای مبتلایان، خانواده­ها و در مقیاس وسیع برای جامعه درپی دارد. انتظار می­رود که تعداد افراد مبتلا به زوال عقل تا سال 2030 به 82 میلیون و تا سال 2050 به بیش از 130 میلیون نفر افزایش یابد. طبق آخرین گزارش انجمن جهانی آلزایمر پیش­بینی می­شود که در سال ۲۰۱۸، این بیماری هزینه تریلیون دلاری درپی داشته باشد. عوامل مختلفی منجر به این بیماری می­شوند که مهمترین آن­ها دمانس سالخوردگی یا بیماری آلزایمر^[2] است که 60 تا 70 درصد موارد زوال عقل را شامل می­شود. در مراحل پیشرفته بیماری مالتیپل اسکلروزیس(ام اس)^[3] نیز این اختلال دیده شده است. از دیگر عوامل ایجاد دمانس می­توان به سکته مغزی، ضربه مغزی، بیماری پارکینسون^[4] و بیماری هانتینگتون^[5] اشاره کرد.

آلزایمر از شایع‌ترین بیماری‌ها، منجر به ایجاد اختلال شناختی و از دست دادن حافظه می­شود. طبق آخرین گزارش انجمن جهانی آلزایمر هر ۳ ثانیه یک نفر در جهان به زوال عقل مبتلا می­شود ولی اکثر این افراد تشخیص داده نمی­شوند و مورد حمایت قرار نمی­گیرند. بر اساس مطالعات انجام شده حدود 11% افراد بالای ۶۵ سال و 50% افراد بالای ۸۵ سال به بیماری آلزایمر مبتلا می­شوند. طبق اعلام انجمن آلزایمر ایران، پیش‌بینی می‌شود حدود 700 هزار بیمار مبتلا به آلزایمر در کشور وجود داشته باشد. با توجه به هرم سنی جمعیت ایران، کشور ایران در معرض سالمند شدن می­باشد و بنا به نظر کارشناسان و اظهار نظر متخصصان اگر نرخ باروری تا سال 1430 میزان فعلی باشد، وضعیت رشد سالمندی سیر صعودی خواهد داشت و این بدان معنی است که تا سال 1430، حدود 30% جمعیت را افراد مسن تشکیل خواهند داد. طبق آمارهای سازمان ملل در سال 2012، کشور ایران در سال 2050 میلادی (1430 شمسی) جزء پیرترین کشورها و از میانگین سنی جهان، آسیا، آمریکا، کانادا و آمریکای لاتین هم پیرتر خواهد بود. این در حالیست که در زمان انتشار این آمار (2012)، کشور ما با نسبت سالمندی 8% جزء جوان­ترین کشورها بوده است. بنابراین در سال­های آینده با بحران بیماری­های مرتبط با سالخوردگی از جمله آلزایمر و زوال عقل مواجه خواهیم شد و ورود به حوزه­ی درمان این بیماری­ها از اهمیت ویژه­ای برخوردار است.

طرح مسئله:

آلزایمر بیماری پیش­رونده و برگشت ناپذیری است که باعث تخریب نورون­های دستگاه عصبی مرکزی و به دنبال آن به تدریج موجب از دست رفتن حافظه و توانایی­های ادراکی و شناختی در فرد می­شود. هرچند علل اصلی پاتوبیولوژیکی، ژنتیکی و محیطی این بیماری هنوز نامعلوم است اما فاکتورهای بیماری­زایی زیادی در این بیماری نقش حیاتی ایفا می­کنند. در میان این فاکتورها استرس­های اکسیداتیو، پروتئین­های غیرنرمال، تجمع بیش ازحد یون­های فلزی در مغز و کاهش سطح استیل کولین^[6] قرار دارند. از علائم اولیه بیماری آلزایمر رسوب پیش­رونده پپتیدهای بتا­آمیلوئیدی^[7] در نواحی هیپوکامپ^[8] و قشری مغز است. این رسوب با حضور نوروفیبریل­های درهم تنیده^[9] و پلاک­های سنیل^[10] ارتباط دارد. . مشخصه دیگر بافت مغزی در بیماری آلزایمر تغییرات التهابی نورون­هاست که همراه با رسوب بتا­آمیلوئید و القای کاهش گلوتاتیون^[11] احتمالا سبب افزایش مقادیر گونه­های فعال اکسیژن^[12] و همچنین آسیب­پذیری بافت در برابر حمله­ی اکسیدانت می­شود.

زوال عقل ناشی از تخریب و تحلیل نورون­های دستگاه عصبی مرکزی^[13] فرایندی برگشت­ناپذیر است، اما ممکن است توسط نورون­های سالم و فعال باقی­مانده سیناپس­های جدید ایجاد شوند. بنابراین بازسازی و شکل­گیری سیناپس­ها در مغز یک استراتژی قدرتمند در درمان زوال عقل خواهد بود. این امر مستلزم مرحله­ی بلوغ زوائد نورونی شامل دندریت­ها^[14] و آکسون­ها^[15]ست. بنابراین داروهایی که فعال­کننده این مرحله هستند احتمالا می­توانند سبب شروع بهبود فعالیت مغزی شوند. طبق فرضیه­ی کولینرژیک^[16] علت عمده اختلالات شناختی در آلزایمر نارسایی و ازبین رفتن نورون­های کولینرژیک و کاهش استیل کولین در نواحی مغز است. در نتیجه تولید و توسعه­ی داروهایی به­منظور افزایش سطح استیل کولین در مغز یکی از استراتژی­های مقابله با این بیماری است. درحال حاضر دو گروه از داروها برای درمان آلزایمر تائید شده­اند. مهارکننده­های کولین استراز^[17] و آنتاگونیست­های رسپتور­NMDA^[18]. اولین گزینه برای درمان آلزایمر مهارکننده­های کولین استراز هستند که سرعت تخریب استیل کولین در سیناپس­ها را کم می­کنند (شامل فورمولاسیون خوراکی تاکرین^[19]، دنپزیل^[20]، ریواستیگمین^[21] و گالانتامین^[22]). به­نظر می­رسد که فعال شدن غیرفیزیولوژیک و طولانی­مدت گیرنده­های NMDA توسط نوروترنسمیتر گلوتامات، موجب ازکارافتادگی عصبی اکسیتوتوکسیک^[23] می­شود و در آسیب­شناسی فیزیولوژی آلزایمر دخیل می­باشد. در سال 2003 داروی ممانتین^[24] در آمریکا برای موارد متوسط تا شدید آلزایمر تائید شد. این دارو آنتاگونیست محدود و غیررقابتی رسپتور NMDA است. داروهای فوق برای کاهش علائم دمانس استفاده می­شوند و عوارض جانبی زیادی به دنبال دارند. امروزه محققان درپی یافتن ترکیبی به­منظور درمان آلزایمر با اثرات جانبی کمتر هستند. از جمله ترکیباتی که اخیرا اثربخشی آن­ها برای درمان این بیماری بررسی و تایید شده­است، ترکیبات گیاهی مختلف شامل کورستین، پیپرین، عصاره­ی کندر و … هستند. در جدول زیر داروهای مورد استفاده در این حوزه بررسی شده است.

 

همانطور که پیش­تر گفته شد داروهای موجود فقط پیشرفت بیماری را به تعویق می­اندازند. همچنین این داروها دارای عوارض نامطلوب مانند اسهال، بی­اشتهایی، استفراغ، سردرد و خواب­آلودگی هستند. علاوه بر این مهمترین چالش در دارو رسانی به مغز محدودیت ورود دارو به مغز به دلیل وجود سد خونی مغزی^[25]است، با توجه به افزایش شمار بیماران آلزایمر در دنیا تحقیقات برای یافتن شیوه­های دارورسانی جدید و کارا با استفاده از فناوری نانو برای مقابله با این بیماری مورد توجه قرار گرفته است. در ادامه توضیحی اجمالی درمورد معضلات حوزه­ی دارورسانی به دستگاه عصبی مرکزی و راهکار انتخابی در تولید این محصول مطرح می­شود.

مغز مرکز دستگاه عصبی مرکزی بدن است و سد خونی مغزی به­عنوان یک سیستم حفاظتی تکامل یافته است. درواقع یک سد فیزیولوژیکی بین خون و بافت مغزی است که نقش مهمی در حفظ ثبات دستگاه عصبی مرکزی ایفا می­کند. این سد یک فصل مشترک تنظیمی پویا بین مویرگ­های مغزی، نخاع و بافت عصبی است. درشرایط فیزیولوژیکی نرمال فقط مولکول­های گازی و مولکول­های کوچک محلول در لیپید (با وزن مولکولی کمتر از 400-600 دالتون) اجازه­ی عبور از این سد را دارند. علاوه بر این حفاظت غیرفعال، این سد به صورت انتخابی با پمپ کردن مواد مضر یا اضافی به بیرون از مغز، باعث حفظ ثبات محیط داخلی مغز می­شود، بنابراین دستگاه عصبی مرکزی می­تواند عملکرد موثری داشته باشد. به لحاظ آناتومی، سد خونی مغزی یک لایه پیوسته از غشای سلول­های اندوتلیال است که 99٪ سطح مویرگ­های مغزی را می­پوشانند. این سد از 3 جزء تشکیل شده است: 1- سلول­های اندوتلیال مویرگ­های مغزی^[26] و اتصالات محکم^[27] در داخلی­ترین لایه 2- ماتریکس و سلول­های پریفرال در لایه­ی میانی 3- آستروسیت­ها^[28] و ماتریکس خارج سلولی در خارجی­ترین لایه. ساختمان اصلی سد خونی مغزی سلول­های اندوتلیال هستند و داروها برای ورود به مغز باید از میان این سلول­ها عبور کنند. مکانیزم­های نفوذ در سد خونی مغزی شامل: انتشار غیرفعال، ورود فعال و جریان به خارج می­باشد. در انتشار غیرفعال مولکول­های کوچک از میان غشای سلولی می­توانند آزادانه حرکت کنند. در شرایط نرمال سایز موثر منافذ سلول­های اندوتلیال مویرگ­های مغزی 4/1-8/1 نانومتر می­باشد. بنابراین مولکول­های کوچک با قطر کمتر از 8/1 نانومتر می­توانند با این مکانیزم ازمیان سد خونی مغزی عبور کنند. ورود فعال روش انتقالی برخلاف اختلاف غلظت و گرادیان الکتروشیمیایی است که مستلزم جفت­شدگی پروتئین­های حامل و انرژی می­باشد. جریان به خارج عمدتا برای دفع متابولیت­های سمی و مواد نامتجانس برای حفظ عملکرد فیزیولوژیکی نرمال مغزی است. باتوجه به ساختار خاص سد خونی مغزی، دارو رسانی به مغز با محدودیت همراه است، درنتیجه استراتژی­های مختلفی برای انتقال مولکول­های دارویی به مغز بررسی شده و توسعه یافته­اند. این استراتژی­ها شامل: عبور از سد خونی مغزی از طریق بینی، عبور از سد خونی مغزی با روش­های فیزیکی (تهاجمی)، دارو رسانی از میان سد خونی مغزی توسط پپتیدهای نفوذکننده به سلول­ها^[29]، انتقال هدفمند غیرفعال^[30] واندوسیتوز وابسته به گیرنده^[31]. علاوه بر انتخاب استراتژی مناسب برای دارو رسانی به مغز مسئله­ی مهم دیگر طراحی سامانه دارویی کارا با سایز مناسب جهت عبور از سد خونی مغزی می­باشد، که این امر با کمک فناوری نانو تسهیل شده است. لیپوزوم­ها، امولسیون­ها و ذرات پلیمری حامل­های کلوئیدی مرسوم برای دارو رسانی هستند. امروزه نانوذرات لیپیدی جایگزین این سیستم­های حامل شده­اند. این حامل­های جدید برای دارو رسانی هدفمند به تومورهای مغز استفاده می­شوند.  به­علت مشخصات فیزیکوشیمیایی، نانوذرات لیپیدی در مقایسه با نانوذرات پلیمری بسیار موفق­تر هستند، که این امر ناشی از سمیت سلولی پایین­تر، ظرفیت بارگذاری داروی^[32] بیشتر و مقیاس­پذیری تولید بهتر می­باشد. در دهه‌های اخیر زوایای بیشتری از نانوذرات لیپیدی مشخص شده و در منابع علمی جدید به کاربردهای متنوع این فرآورده اشاره شده است. نانوذرات لیپیدی کره­هایی با اندازه نانومتری هستند که توسط دو لایه لیپیدی احاطه شده­اند و درون این غشا پروتئین­های انتگرال با کانفورماسیون صحیح جاسازی می­شوند. ویژگی لیپوفیل بودن موجب تسهیل عبور از میان سد خونی مغزی برای ورود به مغز از طریق اندوسیتوز می­شود. داروهای متعددی که برای درمان بیماری­های مغزی مفید هستند در نانوذرات لیپیدی جامد^[33] بارگذاری می­شوند. هرچند ظرفیت بارگذاری دارو در این نانوذرات محدود است اما دارای مزیت­هایی می­باشند: 1- برخلاف لیپوزوم­های دولایه­ی مرسوم ادغام تصادفی بین ذرات یا با غشاهای دیگر رخ نمی­دهد. 2- بار سطحی و ترکیب مولکولی را می­توان به راحتی با اتصال لیگاندهای مولکولی کوچک تغییر داد. 3- رهایش دارو کنترل شده است. 4- به­صورت هدفمند و غیر­هدفمند برای انتقال داروهای آبگریز و آبدوست استفاده می­شوند. 5- میزان درون­گیری آن­ها نسبت به سایر نانوذرات مانند لیپوزوم بیش­تر است. 6- به­علت استفاده از لیپیدهای طبیعی فاقد هرگونه سمیت هستند. استفاده از ویتامین E به­عنوان­ فراورده طبیعی لیپیدی در ساخت نانوذرات، پایدارکننده و عامل آنتی­اکسیدان می­باشد. بنابراین در این محصول از این نانوذرات به­عنوان سامانه­ی انتقال دارو استفاده می­شود. هم­چنین با بررسی مخاطرات، کارایی و هزینه­های روش­های ذکر شده، از روش اندوسیتوز وابسته به گیرنده استفاده می­شود. این روش درواقع انتقال هدفمند فعال^[34] می­باشد. انتقال به­وسیله­ی میان­کنش با گیرنده­های موجود در سد خونی مغزی انجام می­شود. انتقال برخی پلی­پپتیدهای درشت مولکول مثل انسولین و ترنسفرین از میان سد خونی مغزی با این مکانیزم صورت می­گیرد. گیرنده­های انسولین، ترنسفرین و لیپوپروتئیین­های کم چگال^[35] در سلول­های سد خونی مغزی بیان می­شوند. بنابراین می­توان با استفاده از لیگاندهای مناسب از این ویژگی ذاتی برای دارورسانی به دستگاه عصبی مرکزی استفاده کرد. این امر سبب افزایش جریان دارو به داخل مغز می­شود. مکانیزم انتقال اندوسیتوز وابسته به گیرنده به این شرح می­باشد: ابتدا لیگاند به گیرنده مربوطه در سد خونی مغزی متصل می­شود. به دنبال این اتصال بخشی از غشا که حاوی لیگاند و گیرنده است به سمت داخل جوانه می­زند و مجموعه همراه با نانوحامل وارد سلول­های اندوتلیال می­شود. غالبا گیرنده­ها به سطح سلول­ها باز می­گردند و در نهایت سامانه همراه با لیگاند از طریق فرایند اگزوسیتوز به درون مغز رها می­شود. به­واسطه­ی بهره­گیری از این سامانه و با افزایش انتقال دارو به بافت مغز و کاهش ورود دارو به سایر بافت­ها، نیاز بیمار به مصرف مکرر دارو از بین خواهد رفت و دوز مصرفی کاهش می­یابد، که این امر موجب کارایی بیش­تر دارو، راحتی بیمار و هم­چنین کاهش عوارض جانبی خواهد شد.

مسئله­ی مهم دیگر بهره­گیری از فورمولاسیون­های دارویی جدید با کارایی بالا برای جایگزینی داروهای سنتزی به­منظور به حداقل رسیدن عوارض جانبی و کاهش هزینه­های مبتلایان می­باشد. یکی از گزینه­های پیش­رو استفاده از ترکیبات موثره گیاهی است. اخیرا تاثیر عصاره­ی گیاهان مختلف نظیر کندر، آویشن، بادام، اسطوخودوس … در بهبود حافظه و کاهش رفتارهای شبیه افسردگی بررسی و اثبات شده ­است. طبق مطالعات انجام شده این گیاهان حاوی مقادیر زیادی فلاونوئید­ می­باشند. فلاونوئیدها گروهی از متابولیت­های ثانویه گیاهی اند که با مسیر بین­سلولی نورون­ها و مسیر سیگنالینگ گلیال­ها برهم­کنش ایجاد می­کنند. این امر بر سیستم عصبی مرکزی و محیطی تاثیر می­گذارد و موجب کاهش التهابات و کاهش آسیب نورون­ها می­شود. طبق پژوهش­های انجام شده این گیاهان موجب افزایش رشد نورون­ها، افزایش سطح استیل کولین در مغز و کاهش اکسیداسیون ترکیبات می­شوند. ترکیبات تشکیل دهنده عصاره این گیاهان دارای فعالیت مهارکنندگی بر آنزیم­های کولین استراز هستند و از این طریق موجب بهبود در علائم آلزایمر می­شوند. در حال حاضر از پودر، عصاره و قرص­های حاوی ماده موثره برخی گیاهان به­عنوان مکمل غذایی برای جلوگیری از فراموشی ناشی از زوال عقل استفاده می­شود، اما با شیوه­ی مصرف سنتی میزان ورود ترکیبات به مغز محدود است. هم­چنین مصرف بیش از اندازه­ و ورود آن­ها به معده موجب کاهش جذب مواد غذایی و اسهال می­شود. رهایش هدفمند ترکیبات موثره مشتق شده از این گیاهان به درون مغز با افزایش راندمان انتقال ترکیبات در درون مغز و افزایش نورون­زایی همراه است و به این دلیل روشی موثر با اثرات جانبی بسیار کم به­منظور بهبود علائم بیماری آلزایمر می­باشد. هم­چنین هدف­دار کردن این ترکیبات منجر به افزایش بازدهی انتقال و کاهش ورود آن­ها به اندام­های دیگر بدن می­شود.

حجم بازار جهانی:

طبق آمار منتشر شده در سال 2017، جمعیت افراد بالای 60 سال 962 میلیون نفر بوده است. این رقم در سال 1980 تقریبا 382 میلیون نفر بوده و پیش­بینی می­شود که در سال 2050، بیش از 20 درصد جمعیت جهان یعنی حدود 2.1 میلیارد نفر را افراد بالای 60 سال تشکیل دهند. بهبود کیفیت تغذیه و افزایش مراقبت­های بهداشتی اصلی­ترین دلایل افزایش طول عمر جمعیت و در نتیجه افزایش جمعیت سالمند هستند.

برآوردهای سازمان بهداشت جهانی نشان می­دهد که در سال 2017 حدود 50 میلیون نفر از عارضه زوال عقل رنج می­برند و انتظار می­رود، این آمار هر 20 سال 2 برابر شود و تا سال 2050 به بیش از 130 میلیون نفر برسد. نمودار زیر توزیع جمعیت مبتلایان به زوال عقل را در جهان در سال 2015 نشان می­دهد.

طبق برآوردهای انجام شده در سال 2015 هزینه­های صرف شده برای این بیماران 818 میلیون دلار بوده است. تخمین زده می­شود که رقم هزینه­های جهانی بیماری زوال عقل در سال 2018 از مرز یک تریلیون دلار خواهد گذشت. از این رقم حدود 20 درصد مربوط به هزینه­های مستقیم درمان، 40 درصد مربوط به هزینه­های مستقیم اجتماعی و 40 درصد هزینه­های مراقبت غیرحرفه­ای است.

گزارش­های جهانی نشان می­دهد که حجم بازار جهانی داروهای آلزایمر در سال 2017، 3.6 میلیارد دلار بوده و پیش­بینی می­شود که این عدد با رشدی 7.5 درصدی تا سال 2025 به 6.4 میلیارد دلار برسد.

حجم بازار ایران:

در کشور ما حدود 7 میلیون و 400 هزار نفر سالمند (افراد بالای 60 سال) زندگی می­کنند که طبق گفته مدیر انجمن آلزایمر ایران، از این تعداد 700 هزار نفر مبتلا به آلزایمر هستند.

در کشور ما داروهای ممانتین، دونپزیل، ریواستیگمین، گالانتامین و داروی گیاهی ملیتروپیک برای درمان آلزایمر تجویز می­شوند. جدول زیر حجم مصرف این داروها در بازار کشور را در سال­های 1394 و 1395 نشان می­دهد.

همان­طور که در این جدول­ها مشخص است در سال 1394 بیش از 36 میلیارد تومان داروی آلزایمر در کشور مصرف شده است که از این میزان بیش از 28 میلیارد تومان (بیش از 78 درصد) دارو از طریق تولید داخل تامین شده و نزدیک به 8 میلیارد تومان (بیش از 22 درصد) نیز از طریق واردات تامین شده است. در سال 1395 نیز بیش از 35 میلیارد تومان دارو برای درمان آلزایمر در کشور مصرف شده که از این رقم بیش از 33 میلیارد تومان (حدود 94 درصد) تولید داخل و بیش از 2 میلیارد تومان (تقریبا 6 درصد) واردات بوده است. گفتنی است که آماری از مصرف داروی ملیتروپیک و سایر فراورده­های دارویی گیاهی در آمارنامه­ها وجود ندارد.

در کل به نظر می­رسد که بازار داروهای آلزایمر در کشور بازار مناسب و گسترده­ای است و با توجه به تعداد بالای بیماران آلزایمر و افزایش جمعیت کهنسال در کشور، این بازار در سال­های آینده با رشد مناسبی روبرو خواهد شد. با توجه به اینکه امکان استفاده از این محصول برای گروه‌های سنی مختلف به­صورت مکمل تقویت کننده­ حافظه و افزایش تمرکز وجود دارد، حجم بازار محصول به مراتب بزرگ­تر خواهد بود. از طرفی گیاهی بودن محصول تولیدی می­تواند به اقبال بیماران به این محصول کمک کند. علاوه بر این روند اخذ مجوز برای تولید داروها و مکمل­های دارویی گیاهی آسان­تر از داروهای شیمیایی است و وجود مکمل­های گیاهی مانند ملیتروپیک موجب می­شود که جامعه پزشکان با این محصول ناآشنا نباشند و ورود به بازار برای این محصول تسهیل خواهد شد.

اقدامات انجام شده:

در این محصول از نانوذرات لیپیدی جامد بهینه استفاده شده است. عصاره گیاهی در آن­ها بارگذاری شد و تاثیرگذاری این ترکیب در مدل حیوانی فراموشی بررسی شد. بررسی ویژگی­های ساختاری و فیزیکوشیمیایی نانوحامل نشان داد که برای عبور از سد خونی مغزی مناسب است (سایز نانوحامل هدفمند حاوی عصاره حدود 160 نانومتر است و ساختار آن کروی است). میزان بارگذاری و رهایش عصاره از نانوحامل در 3 محیط مختلف (بافر نمکی فسفات، محیط مشابه مایع معده و محیط مشابه مایع روده) بررسی شد. نتایج نشان می­دهد نانوحامل علاوه­بر تاثیرگذاری بر پروفایل رهایش (رهایش آهسته) موجب بهبود عبور از دستگاه گوارش می­شود. 4 آزمون رفتاری (ماز وای، یادگیری اجتنابی غیرفعال، شنای اجباری و ماز بعلاوه­ای شکل مرتفع) برای بررسی عملکرد نانوحامل حاوی عصاره اجرا شد. آزمون­ها تاثیرگذاری محصول در بهبود حافظه کوتاه­مدت و بلند­مدت، هم­چنین بهبود افسردگی و اضطراب در مدل حیوانی را ثابت کردند. میزان اثربخشی این ترکیب با داروی ریواستیگمین مقایسه شد؛ نتایج به­دست آمده نشان داد ترکیب تولیدی می­تواند تاحدودی تاثیرات داروی ریواستیگمین را ایجاد کند. با بررسی­های انجام شده بر مغز حیوان مشخص شد مهار آنزیم استیل کولین استراز و افزایش سطح گلوتاتیون در هیپوکمپ و کورتکس مغز حیوان موجب بهبود در مشاهدات رفتاری بوده است. هم­چنین با بررسی آنزیم­های کبدی در سرم خون و کبد مشخص شد دوز مورد استفاده اثر سمیت بر کبد حیوان نداشته است.

 

 

 

 

 

[1] Dementia

[2] Alzheimer

[3] Multiple Sclerosis (MS)

[4] Parkinson

[5] Huntington

[6] Acetylcholine

[7] β-amyloid (Aβ)

[8] Hippocampus

[9] Neurofibrillary tangles (NFTs)

[10] Senile plaques

[11]Glutathione

[12] Reactive oxygen species (ROS)

[13] Central nervous system (CNS)

[14] Dendrits

[15] Axons

[16] Cholinergic hypothesis

[17] Cholinesterase inhibitors (ChEIs)

[18] N-methyl-D-aspartate receptor

[19] Tacrine

[20] Donepezil

[21] Rivastigmine

[22] Galantamine

[23]Excitotoxic

[24] Memantine

[25] Blood Brain Barrier (BBB)

[26] Brain micro vessel endothelial cells (BMVEC)

[27] Tight junctions

[28] Astrocytes

[29] cell penetrating peptides (CPPs)

[30] Passive targeting

[31] Receptor mediated endocytosis

[32] Drug loading

[33]Solid lipid nanoparticles (SLN)

[34] Active targeting

[35] Low density lipoprotein